Želvušky (Tardigrada) jsou mikroskopické organismy přežívající v extrémních fyzikálních i chemických podmínkách, včetně prostředí s vysokými dávkami ionizujícího záření. Jedním z klíčových prvků jejich odolnosti vůči ionizujícímu záření je protein Dsup (damage suppressor), který se váže na DNA a chrání ji před poškozením vznikajícím v důsledku ozáření. Ve výzkumné práci publikované začátkem roku 2025 vědci využili tuto vlastnost tak, že připravili mRNA kódující protein Dsup a zabalili ji do speciálně navržených biodegradovatelných lipidových nanočástic.

Tyto nanočástice slouží jako transportní systém: chrání mRNA před degradací, usnadňují její vstup do buněk a podporují uvolnění mRNA do cytoplazmy. Výzkumný tým testoval různé kombinace lipidů a polymerů, aby dosáhl co nejlepšího příjmu mRNA buňkami dané tkáně. Na základě těchto experimentů byly vybrány dvě optimalizované varianty nanočástic – jedna nejvhodnější pro orální sliznici, druhá pro tlusté střevo a rektum. Cílem nebylo systémové podání, ale lokální injekce do konkrétního úseku epitelu, tedy přímo do oblastí, které v klinické praxi často trpí výraznou toxicitou při radioterapii a chemoradioterapii nádorů hlavy a krku či kolorektálních karcinomů.

Po vstupu do buněk je mRNA přirozeným buněčným mechanismem přeložena do  proteinu Dsup. Ten se dočasně hromadí v jádře a váže se na chromatin, kde snižuje četnost dvouřetězcových zlomů DNA vznikajících po ozáření. Klíčové je, že mRNA je krátkodobě působící molekula – buňka ji relativně rychle degraduje a exprese Dsup po vyčerpání příslušné mRNA zaniká. Z pohledu bezpečnosti jde o významnou výhodu oproti některým DNA-vektorům, jelikož odpadá riziko dlouhodobé nebo trvalé exprese a teoretické nebezpečí inserční mutageneze. Nemůže totiž dojít k integraci nukleové kyseliny do genomu a nejedná se o trvalou genetickou modifikaci, ale o časově omezený „ochranný režim“ buněk. Autoři současně diskutují, že stejný princip mRNA doručené v lipidových nanočásticích byl úspěšně využit u vakcín proti onemocnění COVID-19, kde byla účinnost a bezpečnost tohoto typu platformy rozsáhle ověřena – byť samozřejmě v jiné indikaci a s jiným cílem než v případě radioprotekce.

V myších modelech byla Dsup-mRNA aplikována lokálně – buď do bukální sliznice (ústa) nebo rektálně – několik hodin před plánovanou dávkou záření. Po aplikaci mRNA preparátu byla tkáň vystavena ionizujícímu záření v dávkách srovnatelných s těmi, které se používají v klinické praxi. Analýza markerů poškození DNA (například počtu dvouřetězcových zlomů) ukázala, že ve zdravé epitelové tkáni ošetřené Dsup-mRNA nanočásticemi bylo zaznamenáno přibližně o polovinu méně zlomů než u kontrolních myší. To naznačuje výrazný radioprotektivní efekt, aniž by se měnila dávka záření.

Zásadní bylo ověření, zda tato ochrana nezasahuje také nádorové buňky. K tomu byly použity myší modely s nádorem v dutině ústní. Radioterapie byla zacílena na oblast nádoru, zatímco Dsup-mRNA nanočástice byly aplikovány tak, aby zasáhly především okolní zdravou sliznici. Farmakokinetické sledování ukázalo, že distribuce nanočástic a exprese Dsup zůstávají převážně v místě aplikace a šíří se jen velmi omezeně do okolí. V bukální sliznici byla exprese detekovatelná nejvýše přibližně do 1,8 mm od místa vpichu, což znamená, že radioprotektivní efekt lze prakticky „nasměrovat“ podle toho, kam je mRNA aplikována. Následné monitorování růstu nádoru potvrdilo zachování protinádorového účinku ozáření, zatímco ochranný efekt byl omezen na normální tkáň v místě aplikace.

Z hlediska genomických technologií tento přístup ukazuje, jak lze detailní znalost molekulárních mechanismů poškození a opravy DNA převést do konkrétní terapeutické strategie. mRNA platforma, globálně proslulá díky mRNA vakcínám proti onemocnění COVID-19, se zde uplatňuje jako nástroj krátkodobé modulace buněčné odpovědi na genotoxický stres. Takový princip může být do budoucna rozšířen i na jiné proteiny a jiné typy poškození – například na ochranu tkání před určitými chemoterapeutiky nebo jinými DNA-poškozujícími látkami.

Pro klinickou praxi radioterapie se otevírá možnost přesněji „balancovat“ mezi účinností a toxicitou. Pokud bude možné spolehlivě a bezpečně chránit vybrané úseky zdravé tkáně (např. střevní sliznici, ústní dutinu nebo močový měchýř), může to umožnit:

• zvýšit dávku záření na nádor tam, kde je to indikováno,
• nebo zlepšit toleranci vůči stávajícím radioterapeutickým postupům a snížit zdravotní komplikace, které u části pacientů mohou vést až k předčasnému ukončení léčby.

V širším kontextu personalizované medicíny se tento přístup může v budoucnu kombinovat s genomickými testy, které hodnotí individuální citlivost pacienta k záření či chemoterapii. Stejně jako dnes využíváme genomické analýzy nádorů k volbě cílené léčby, je možné si představit i genomicky podložené plánování ochranných zásahů do normální tkáně – například u pacientů s vrozenou poruchou DNA reparace.

Je však potřeba zdůraznit, že mezi preklinickým modelem a klinickou aplikací stojí celá řada kroků: detailní studie bezpečnosti, optimalizace dávkování a načasování, sledování imunologických reakcí na opakované podání mRNA, i dlouhodobé hodnocení dopadů na tkáň. Například u pacientů léčených kurativní radioterapií je nezbytné velmi citlivě posoudit jakýkoli zásah do rovnováhy mezi účinností a bezpečností.

Přesto výsledky této studie jasně ukazují, že spojení mRNA technologií, cíleného transportu pomocí nanočástic a znalostí z oblasti radiační biologie může přinést nové možnosti, jak zlepšit poměr přínosu a rizika u onkologické léčby. Pro oblast genomických technologií, diagnostiky založené na genetických testech i vývoje nových terapií je to příklad, jak lze využít „přírodní inovaci“ (odolnost želvušek) v kombinaci s moderními molekulárně-genetickými metodami k řešení velmi praktického klinického problému – ochrany zdravých tkání při radiologické léčbě nádorů.