Článek představuje rozsáhlou meta-analýzu publikovaných dat týkajících se bialelických variant spojených s kardiomyopatiemi (CM) a definuje spektrum dominance a recesivity u mnoha genů. Výsledkem je seznam 18 genů s robustními důkazy pro recesivní asociaci s izolovanou CM – většinou dilatační formou (DCM), ale také hypertrofickou (HCM) či smíšenými fenotypy. 

Metodicky autoři provedli systematický průzkum literatury (více než 2 000 článků), přičemž se soustředili zejména na případy s rodinným výskytem, sekvenováním trií a také studie s kontrolami. Validace zahrnovala důkaz segregace v rodinách (LOD skóre), obohacení u pacientů oproti kontrolám a shodu fenotypů v myších knockout mutantech. Žádná z bialelických variant není hojná v populačních databázích (gnomAD). 

Klinicky je recesivní CM asociována s časným nástupem (průměrně 8,5 let u DCM a 25,4 let u HCM), vyšší závažností průběhu (42% úmrtí, 13% transplantace nebo LVAD). Zajímavé jsou i rozdíly v pohlaví – recesivní případy vykazují vyvážený poměr mužů a žen, což kontrastuje s převahou mužů u klasických dominantních CM.

Autoři také podrobně analyzují bialelické varianty v genech s klasicky dominantní dědičností (např. MYBPC3, TNNT2, MYH7), kde případy úplného vyřazení funkce genu jsou fatální, zatímco bialelické varianty se záměnou aminokyseliny mají pozdní nástup a mírnější průběh než zkrácené varianty. U některých genů je jasná korelace mezi typem varianty (zkrácené vs. záměna aminokyseliny) a fenotypem i způsobem dědičnosti. 

Další významnou částí studie je analýza dat z UK Biobank. Zde je ukázáno, že přítomnost heterozygotních variant v některých z nově identifikovaných recesivních genů (například ALPK3, LMOD2) může vést k dospělým formám HCM/DCM s nižší penetrancí, což naznačuje semidominantní model. U některých genů (např. RPL3L) byla prokázána slabá, ale statisticky významná korelace i pro arytmie. 

Autoři zmiňují význam genomického výzkumu v populacích s vysokou mírou pokrevní příbuznosti (např. Finsko, Saúdská Arábie), kde dochází k obohacení recesivních forem a snazšímu odhalení nových genových asociací. Upozorňují na klinickou důležitost zahrnutí těchto genů do testovacích panelů, zejména pro pediatrické a časné, atypické případy CM v různých populacích. 

Závěrem je vymezena nutnost redefinovat tradiční dělení nemocí na dominantní a recesivní. Reálná genetika funguje s významnými modely semidominance, gradientem fenotypů a závislostí na typu varianty i populační skladbě. Klinická interpretace variant vyžaduje znalost těchto nuancí pro správnou diagnostiku, predikci rizika a personalizovanou péči.

Zdroje:
Lipov, A., Jurgens, S.J., Mazzarotto, F., et al. (2023) Exploring the complex spectrum of dominance and recessiveness in genetic cardiomyopathies. Nature Cardiovascular Research 2:1078–1094. https://doi.org/10.1038/s44161-023-00346-3