Studie analyzuje vliv variability regionu KIV-2 genu LPA na hladinu lipoproteinu(a) [Lp(a)] a riziko kardiovaskulárních onemocnění. Autoři představují nový nástroj DRAGEN KIV-2 CN caller, který umožňuje přesné určení počtu tandemových opakování KIV-2 pomocí krátkých sekvenačních čtení (Illumina WGS). Region KIV-2 má délku 5,5 kbp a je extrémně polymorfní – v populaci se vyskytuje od méně než šesti kopií až po více než 40 kopií na genom. Vyšší počet kopií KIV-2 je spojen s nižší hladinou proteinu Lp(a) a nižším rizikem kardiovaskulárních onemocnění, zatímco nízký počet kopií má opačný efekt. 

DRAGEN caller byl porovnán s optickým mapováním na 166 genomových vzorcích; silná korelace (0,982 pro celkový počet kopií, 0,997 pro alelické hodnoty) ukázala vysokou přesnost této sekvenační metodiky. U poloviny vzorků je dokonce možné odhadnout alelickou specifitu (haplotypové rozlišení). Analýza byla provedena na velkých souborech dat – 3202 osob z Projektu tisíce genomů a dalších 3006 z amerických studií (ARIC, SOL), včetně podrobných měření Lp(a). 

Mezi hlavní zjištění patří výrazná variabilita počtu kopií KIV-2 v různých populacích. Evropské (EUR) a jihoasijské (SAS) populace mají podobné rozdělení (průměrně 37,5 kopií), kdežto africké (AFR) jedinci mají nižší průměr (35,7), hispánské subjekty vyšší (průměrně 41), a východoasijské populace vykazují ještě vyšší průměry (~44,6) a časté extrémní hodnoty. Alelické rozdíly jsou významné; až 20% hispánských a amerických jedinců má rozdíl mezi alelami vyšší než 10 kopií, což může zásadně ovlivnit klinickou interpretaci. 

Studie dále ukazuje, že tradiční prediktory na úrovni jednonukleotidových variant (SNV) v LPA nejsou v různých populacích dostatečně informativní. Některé SNV jsou sice asociovány s počtem kopií KIV-2 v evropské populaci, ale tyto vztahy nejsou přenositelné do asijských či hispánských skupin. Přímé měření počtu kopií KIV-2 je tak daleko přesnějším ukazatelem rizika a hladiny Lp(a), napříč populacemi. 

Nejvýznamnější je však zjištění, že hladiny Lp(a) souvisí s počtem kopií KIV-2 inverzním způsobem: osoby v nejnižším kvartilu počtu kopií mají nejvyšší koncentrace Lp(a) a tím i vyšší riziko kardiovaskulárních onemocnění. Tento vztah je platný pro Evropany, Afroameričany i Hispánce. Navíc modely zahrnující jak celkový počet kopií, tak konkrétně kratší alelu, mají vyšší prediktivní hodnotu pro záchyt osob s patologicky vysokými hladinami Lp(a). 

Autoři zdůrazňují, že phasing a alelické rozlišení jsou klíčové pro detailní hodnocení genetického rizika. Studie tak představuje významný metodický posun – rychlé, škálovatelné testování na běžných sekvenačních datech poskytuje silný genomický parametr pro kardiovaskulární riziko. Tato metoda je vhodná pro velké kohorty, různorodé etnické skupiny a má možnost dalšího využití při personalizované medicíně v oblasti srdečních chorob.

Zdroj:
Behera, S., Belyeu, J.R., Chen, X., et al. (2024) Identification of allele-specific KIV-2 repeats and impact on Lp(a) measurements for cardiovascular disease risk. BMC Medical Genomics 17:255. https://doi.org/10.1186/s12920-024-02024-0