Článek se zaměřuje na vzácnou variantu sestřihového místa v genu TNNT2 (NM_001001430.3: c.571-1G>A, rs483352835), která byla nalezena u dvou nepříbuzných pacientů s oceánským původem a různými projevy kardiomyopatie. Tato varianta ruší kanonické akceptorové místo pro sestřih v exonu 12 a vede k preferenčnímu použití alternativního (kryptického) místa o tři nukleotidy dále, což vyústí v deleci jedné aminokyseliny (Gln191del). SpliceAI predikce i RNA studie potvrzují tento mechanismus. 

Literatura a databáze (včetně gnomAD v4.0, GenomeAsia 100K, All of Us, UK Biobank) ukazují, že varianta je vzácná globálně (frekvence 0,002% v gnomAD), ale mezi oceánskými populacemi dosahuje výrazně vyšší frekvence (až 4–8%, dokonce i homozygoti). V rámci Polynesie a Melanésie se pohybuje kolem 3,5–8,8%. Naprostá většina z 26 sledovaných případů měla oceánské předky. 

Při klinické klasifikaci (ACMG/AMP) je varianta většinou hodnocena jako "nejasného významu" (VUS), neboť haploinsuficience není u TNNT2 prokázaná jako mechanismus nemoci. Případy v literatuře vykazují pestrou paletu fenotypů – hypertrofická (HCM) i dilatační (DCM) kardiomyopatie včetně náhlých neobjasněných úmrtí. Nicméně 15% sledovaných jedinců mělo jiné (potenciálně patogenní) varianty objasňující fenotyp. U většiny variantních nositelů nebyla identifikována jasná kauzální souvislost a experimenty ukazují, že p.Gln191del je událost běžná a tolerovaná. 

Zajímavý je evoluční aspekt: varianta byla nalezena u neandrtálců, ale ne u denisovanů, což potvrzuje její starobylý původ. Tento fakt může vysvětlovat její zvýšenou frekvenci v populacích s vyšším podílem neandrtálského genomu (např. Papuánci). 

Práce demonstruje nutnost rozšiřování referenčních genomových databází o etnicky a geograficky diverzifikované vzorky. V praxi totiž může být varianta v evropské databázi považována za "patogenní", zatímco v Oceánii je relativně běžná a benigní. To má zásadní vliv na interpretaci genetického testování, klinické rozhodování, diagnostiku monogenních nemocí i vyloučení falešně pozitivních nálezů. 

Autoři apelují na systémové zlepšení dostupnosti diverzifikovaných genomických dat, včetně komunitního zapojení a transparentního přístupu, zejména kvůli rovné dostupnosti genomické medicíny bez rizika nesprávné klasifikace variant a následné medicínské újmy u minoritních populací.

Zdroj:
Butters, A., Thomson, K., Harrington, F., et al. (2025) A rare splice-site variant in TNNT2: the need for ancestral diversity in genomic reference data sets. European Heart Journal. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf001