Co v krvi (a v genech) rozhoduje o onemocněních? 

Většina dědičných rizik u běžných civilizačních nemocí se skrývá v tzv. nekódujících oblastech DNA – tedy tam, kde DNA přímo neurčuje složení bílkovin, ale ovlivňuje, kdy, kde a jak moc se jednotlivé geny zapínají nebo sestřihuje jejich mRNA. O tom, jak genetické varianty ovlivňují buněčné procesy přes expresi genů a úpravy RNA, ale víme stále poměrně málo. 

Nová studie vedená Alexem Tokolyiem a kolegy se proto zaměřila právě na propojení genetických variant, exprese a sestřihu genů v krvi s reálnými biologickými znaky (například hladinami bílkovin, metabolitů) a zdravotními výsledky u téměř 50 000 britských dobrovolníků. Unikátní je, že zmapovala nejen známé regulační oblasti DNA, ale sledovala i konkrétní cesty, jak jednotlivé varianty ovlivňují zdraví přes změny v molekulách obsažených v krvi. 

Co se z krve zjistilo? 

Autoři analyzovali RNA sekvenování u 4 732 osob (tedy, jaké geny se v krvi reálně přepisují a jak), včetně více než 19 000 genů a přes 110 000 tzv. sestřihových událostí (splicing – alternativní skládání RNA). Současně spojili tato data s informacemi o hladinách více než 4 000 bílkovin a stovek různých metabolitů u daných osob. Výsledkem byl dosud největší katalog genetických variant určujících, jaké geny jsou aktivní a jak se jejich RNA následně sestřihuje, což má přímý vliv na složení krevního molekulárního prostředí. 

Zjistilo se například, že většina významných genetických variant, které ovlivňují zdraví, působí skrz regulaci exprese či sestřihu, nikoliv pouze cestou změny složení bílkoviny. Výzkumníci identifikovali přes 17 000 genů s regulačními variantami určujícími jejich expresi (eQTL) a téměř 30 000 sestřihových míst řízených dalšími variantami (sQTL). Pomocí tzv. kolokalizačních a mediačních analýz doložili, že řada genetických efektů na hladiny bílkovin nebo metabolitů přímo prochází přes tyto regulační mechanismy. 

Proč je sestřih tak důležitý? 

Analýza odhalila, že genetické varianty často ovlivňují skládání RNA způsobem, jenž mění, zda se vytvoří membránová nebo ‚rozpustná‘ forma bílkoviny – což může být klíčové třeba u imunitních receptorů nebo při zánětech. Jako příklad uvádějí gen IL7R, kde určitá mutace vede k vyšší tvorbě rozpustné varianty receptoru a je zároveň spojena se sníženým rizikem dermatitidy či roztroušené sklerózy. Podobně u dalších genů bylo prokázáno, že klíčové domény proteinu jsou vyřazeny právě mechanismem sestřihu – nikoli pouhou změnou množství přepisované mRNA. 

Vliv na léčení a výzkum nemocí 

Výsledkem je otevřená databáze, kde si každý zájemce (včetně lékařů a výzkumníků) může vyhledat, jak která genetická varianta v krvi ovlivňuje řetězec od genu přes RNA a protein až ke konkrétním zdravotním rizikům. To poskytuje nový nástroj pro hledání lékových cílů, funkčních biomarkerů i individualizovaných terapií. 

Studie ilustruje, že významná část dědičných rizik vzniká díky drobným rozdílům v regulaci – kdy stejný „stavební plán“ genů může vést vlivem regulace nebo skládání RNA k rozdílným biologickým i klinickým výsledkům. Takový pohled otevírá cestu daleko přesnějšímu genetickému testování a léčbě na míru, která bude vycházet nejen ze samotné DNA, ale i z jejího zapínání a skládání RNA v konkrétním tkáni a prostředí.

Zdroj:
Tokolyi, A., Persyn, E., Nath, A. P., Burnham, K. L., Marten, J., Vanderstichele, T., Tardaguila, M., Stacey, D., Farr, B., Iyer, V., et al. (2025). The contribution of genetic determinants of blood gene expression and splicing to molecular phenotypes and health outcomes. Nature Genetics. https://doi.org/10.1038/s41588-025-02096-3