Farmakogenomika: od kuriozity dvacátého století ke klinickému standardu 

Představme si tři ženy přibližně stejného věku se stejnou diagnózou: mírnou depresivní a úzkostnou epizodou. Všechny tři dostaly od svého lékaře týž lék: paroxetin dvacet miligramů denně. Jedna z nich po dvou týdnech přestala spát. Měla nesnesitelnou nevolnost, pocit, že se jí zrychluje tep, přibírala, potila se, a nakonec přišla za lékařem s přesvědčením, že „na ni ty léky prostě nezabírají“. Její sestra, která dostávala přesně totéž, po měsíci říkala opak: necítila žádné vedlejší účinky, ale ani žádné zlepšení. Nic. Třetí žena, z jiné rodiny, popisovala po šesti týdnech klidný, funkční život, vděčná za to, jak jednoduchá nakonec léčba byla.

Tři pacientky, tentýž lék, tatáž dávka, tři zcela odlišné příběhy. Jak je to možné?

Na část odpovědi stačí obecné znalosti klinické medicíny: záleží na věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, jaterních a ledvinných funkcích, na tom, co pacient ještě současně užívá, a samozřejmě na tom, zda lék vůbec bere tak, jak se mu řekne. Další část vysvětluje samotná povaha deprese, která je heterogenní a nikdy se přesně neprojevuje u dvou lidí stejně. Významný a pro moderní medicínu stále zásadnější kus odpovědi je ale ukrytý v genetickém kódu každé z těch tří žen. Přesněji v tom, jak rychle jejich játra paroxetin odbourávají, jak jejich serotoninový systém reaguje na jeho přítomnost a zda vůbec mají v dostatečně funkční podobě enzym, který má lék zpracovat.

Obor, který se touto variabilitou zabývá, se jmenuje farmakogenetika, v modernější a širší podobě farmakogenomika. Existuje bezmála sedmdesát let. Většinu své historie byl okrajovým tématem klinické farmakologie, jenž zajímal hlavně akademiky. Teprve v posledních dvou desetiletích se začíná prosazovat v běžné klinické praxi. Sice pomalu, s mezerami, ale neodvratně.

Od favismu k prvním enzymům

Pozorování, že různí lidé reagují na stejnou látku odlišně, samo o sobě není nové. Pythagoras už v 6. století před naším letopočtem varoval své žáky, aby nejedli boby, protože pozorované případy hemolytické anémie u citlivých jedinců evidentně znal dost dobře na to, aby dokázal vypozorovat, že nejde o náhodný jev. Dnes víme, že šlo o favismus, tedy vrozený deficit enzymu glukóza-6-fosfát dehydrogenázy (G6PD). První systematický důkaz, že odpověď člověka na určitou chemickou látku se může mezi lidmi lišit a je dědičná, přišel ale až na začátku 30. let 20. století. Arthur Fox tehdy náhodně objevil, že schopnost vnímat hořkou chuť látky jménem fenylthiokarbamid se mezi lidmi štěpí na „chutnače“ a „nechutnače“; Lawrence Snyder a později Albert Blakeslee pak v letech 1931 až 1932 rodinnými studiemi ukázali, že se tento znak dědí podle klasických Mendelových zákonů. Skutečné základy moderní farmakogenetiky nicméně položily až čtyřicátá a padesátá léta 20. století, a to ve třech paralelních liniích výzkumu, které se zajímavým způsobem propojují s tématem jaterního metabolismu léků.

Za první mezník lze pokládat práci Alfa Alvinga z Chicaga. Klinickým podnětem byla pozorování z korejské války, kdy u části amerických vojáků vyvolávalo antimalarikum primaquin akutní hemolýzu, tj. rozpad červených krvinek. Alving na to navázal řadou experimentů na dobrovolnících v Chicagu a v roce 1956 spolu s Carsonem ukázal, že za citlivost na primaquin je zodpovědný deficit již zmíněné G6PD. Tato enzymopatie (onemocnění způsobené dědičnou nebo získanou poruchou funkce specifického enzymu, což vede k metabolickému bloku) je přitom ve světovém měřítku extrémně častá; v některých oblastech Afriky, Středomoří a jihovýchodní Asie ji má až třetina populace. Byl to první velký případ, kdy musela klinická praxe při běžném používání léku zohlednit lidskou genetickou variabilitu.

Druhým mezníkem byla práce Wernera Kalowa z Toronta. V roce 1957 popsal, že se část pacientů po podání svalového relaxancia sukcinylcholinu během úvodní anestezie neprobouzela hodiny místo obvyklých několika minut. Kalow ukázal, že za to může vrozená varianta enzymu butyrylcholinesterázy, který sukcinylcholin v krvi normálně rychle štěpí. Lidé se dvěma kopiemi atypické varianty (zhruba jeden člověk z 2 500 až 3 000) jej nestíhají zpracovat a po anestezii musí strávit hodiny na umělé plicní ventilaci.

Třetí mezník přišel v roce 1960. David Evans popsal, že se pacienti léčení pro tuberkulózu při stejné dávce isoniazidu rozdělují na dvě skupiny: „rychlé acetylátory“ a „pomalé acetylátory“. Klíčovým rozdílem mezi pacienty bylo, jak funkční enzym N-acetyltransferázu 2 mají. Pomalí měli v krvi vyšší koncentrace léku a častěji trpěli jeho nežádoucími účinky, zejména poškozením jater a periferních nervů. Rychlým naopak hrozilo, že jim lék „utekl“ dřív, než stihl zabrat, a tuberkulóza se u nich hůř léčila.

Obor v té chvíli dostal své jméno. Německý lékařský genetik Friedrich Vogel publikoval v roce 1959 v Heidelbergu článek, ve kterém poprvé použil termín „Pharmacogenetik“. O dva roky dříve už koncepční rámec oboru načrtl v Americe Arno Motulsky, lékařský genetik německého původu působící na University of Washington v Seattlu, jehož odkaz dodnes ovlivňuje americké vzdělávání v klinické genetice. A v roce 1962 vydal Werner Kalow 231stránkovou monografii Pharmacogenetics: Heredity and the Response to Drugs, první ucelenou knihu tohoto nového oboru.

Debrisochin, CYP2D6 a rozbité dogma

Skutečný zlom v ovlivnění širší medicíny přišel v roce 1975. Britský farmakolog Robert Smith ze St Mary’s Hospital v Londýně testoval sám na sobě nové antihypertenzivum (lék snižující patologicky zvýšený krevní tlak) jménem debrisochin. Po běžné dávce, která všem ostatním dobrovolníkům v pilotní studii vyhovovala, upadl do takové hypotenze, že se musel položit a několik dní pracovat vleže. Spolu se svým doktorandem Alim Mahgoubem pak v přelomovém článku z roku 1977 v časopisu Lancet ukázal, že se metabolismus debrisochinu v játrech v populaci štěpí na dvě skupiny. Zhruba 5 až 10 % Evropanů látku rozkládá dramaticky pomaleji než ostatní. Pro tyto jedince navrhli oba vědci označení „poor metabolizers“ (pomalí metabolizátoři).

Enzymem, který za tím stojí, se po dlouhém hledání ukázal být jeden z cytochromů P450 v játrech, kódovaný genem CYP2D6. A nejde o raritu, která by se dotýkala jen pacientů s debrisochinem. Tento jediný jaterní enzym se podílí na odbourávání přibližně čtvrtiny všech dnes předepisovaných léků. Pro naši úvahu o třech sestrách, které tak odlišně reagovaly na paroxetin, je to klíč.

Identifikace CYP2D6 změnila způsob, jakým lékaři začali uvažovat o dávkování. Dokud byla farmakogenetika raritní záležitostí například u pacientů, kterým se po anestezii zastavil dech, nebo u vojáků s hemolytickou anémií po antimalariku, mohl si celý obor dovolit působit jako zajímavost pro specialisty. S CYP2D6 to najednou přestalo platit. Variabilita se netýkala hrstky pacientů, nýbrž poměrně významné části populace.

S rozvojem molekulární genetiky osmdesátých let byl gen CYP2D6 sekvenován, byly popsány desítky jeho funkčních variant a vznikla klasifikace, která se používá dodnes. Lidé, kteří mají dvě kopie nefunkčního genu, jsou pomalí metabolizátoři (= špatně odpovídají na léčbu). Ti s jednou funkční a jednou nefunkční alelou jsou intermediární. Většinu populace tvoří normální metabolizátoři. A konečně jsou lidé, kteří díky duplikacím funkčního genu mají aktivity enzymu nadbytek a označují se jako ultrarychlí metabolizátoři (ultrarapid metabolizers). Každá z těchto kategorií může u téhož léku znamenat naprosto odlišný klinický obraz. Tam, kde je lék sám o sobě účinnou látkou a játra jej pomalu odstraňují, způsobí u pomalého metabolizátora vysoké koncentrace a toxicitu. Tam, kde je lék jen „proléčivem“, které se teprve v játrech musí aktivovat na účinnou formu (u antidepresiv a analgetik se to stává často), způsobí pomalý metabolizátor pravý opak, tedy nedostatek účinku.

Od farmakogenetiky k farmakogenomice

Projekt lidského genomu, dokončený v letech 2001 až 2003, posunul celý obor z úrovně „jeden gen, jeden lék“ na úroveň celého genomu. Na konci prvního desetiletí 21. století začalo být prakticky proveditelné testovat desítky až stovky farmakogeneticky významných variant najednou, a to z jediného vzorku slin nebo krve. Změnilo se i jméno: místo o farmakogenetice se dnes stále častěji mluví o farmakogenomice, aby se zdůraznilo, že lék nepůsobí v kontextu jednoho genu, ale celých metabolických drah a jejich vzájemných interakcí.

S tímto posunem vznikla v klinické praxi i nová strategie: preemptivní testování. Myšlenka je jednoduchá. Pokud u pacienta jednou zjistíme, že je například pomalý metabolizátor CYP2D6, tento údaj platí po celý jeho život. Nemá smysl čekat, až se dostane do nemocnice kvůli nečekané reakci na lék; vyplatí se výsledek uložit do zdravotnické dokumentace a použít ho pokaždé, když se v budoucnu bude rozhodovat o nové preskripci. Tento model se dnes v různé míře testuje v Nizozemí, Estonsku, Velké Británii a některých amerických zdravotnických systémech.

Ve stejné době se farmakogenomika poprvé dostala do oficiálních klinických doporučení. Dnes existují tři klíčové autority, o které se medicína v této oblasti opírá. Americké (ale de facto mezinárodní) CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) vydává konkrétní návody, jak upravit dávku nebo zvolit jiný lék podle genotypu. Jeho evropskou obdobou je nizozemská skupina DPWG (Dutch Pharmacogenetics Working Group), jejíž doporučení se promítají do řady evropských guidelines. A konečně americký regulátor FDA vede veřejně dostupnou databázi farmakogenomicky významných genů či konkrétních variant a jejich vztahu k metabolismu léčiv. V současnosti jde o stovky preparátů napříč obory.

Proč zrovna antidepresiva

Vraťme se ke třem sestrám z úvodu. Antidepresiva, zvláště skupina SSRI (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu) a starší tricyklická antidepresiva (TCA), jsou pro farmakogenomiku učebnicovým příkladem hned z několika důvodů.

Prvním důvodem je fakt, že se metabolizují právě přes enzymy CYP2D6 a CYP2C19, tedy dva nejlépe prozkoumané farmakogenetické cíle, jaké v klinické medicíně známe. Druhým důvodem je úzký terapeutický rozsah a obrovská individuální variabilita hladin v krvi při podání stejné dávky. U některých tricyklických antidepresiv byly zdokumentovány dokonce třiceti až padesátinásobné rozdíly mezi nejpomalejšími a nejrychlejšími metabolizátory. Rozdíl mezi „nic se neděje“ a „pacient skončil na pohotovosti“ tedy není rozdíl mezi různými léky, ale mezi různými pacienty na tomtéž léku.

Třetím důvodem je klinická realita. Ve velké americké studii STAR*D dosáhla při první volbě antidepresiva remise jen zhruba třetina pacientů a odpovědi na léčbu (alespoň 50% zlepšení) přibližně polovina. Další nezanedbatelné procento léčbu přeruší kvůli nežádoucím účinkům. U části těchto „neresponderů“ a „intolerantů“ přitom jde o lidi, u kterých by genetický test odhalil klinicky významnou variantu, a lékaři by tak pomohl rozhodnout se lépe hned napoprvé.

Čtvrtým důvodem je překvapivě vysoké zastoupení netypických fenotypů v populaci. V metaanalýze z roku 2021, která zahrnula přes 336 000 lidí z celého světa, mělo nenormální fenotyp CYP2D6 přibližně 36 % populace a nenormální fenotyp CYP2C19 dokonce 62 %. Pokud tedy hodnotíme „průměrného pacienta“ z hlediska těchto dvou enzymů, statisticky vzato je pravděpodobnější, že bude z farmakogenomického pohledu spíš atypický než typický. Jen si toho běžně nikdo nevšimne, protože se genotyp v ordinaci nezjišťuje.

Aktuální doporučení CPIC z roku 2023, která nahradila starší verzi z roku 2015, řeší jednotlivá antidepresiva docela konkrétně. Escitalopram a citalopram se odbourávají hlavně enzymem CYP2C19. U pomalých metabolizátorů tohoto enzymu doporučuje CPIC snížit dávku zhruba na polovinu, nebo raději zvolit lék, který se přes CYP2C19 nemetabolizuje. U ultrarychlých metabolizátorů je zase na místě zvážit alternativu, protože hrozí, že lék jaterní enzym rozebere tak rychle, že terapeutické hladiny v mozku prostě nedosáhne. Podobně je to u sertralinu. Paroxetin a fluvoxamin jsou převážně metabolizovány pomocí CYP2D6, pro který platí stejná logika: pomalý metabolizátor potřebuje nižší dávku, ultrarychlý jiný lék. U starších tricyklických antidepresiv, jako jsou amitriptylin nebo nortriptylin, se zohledňuje kombinovaný fenotyp obou enzymů a doporučení jsou podrobněji rozpracovaná už od roku 2013.

Co ukazují velké klinické studie

Mezi pacientskou intuicí „ten lék mi pomohl“ a přísným vědeckým důkazem „tato intervence měřitelně zlepšuje klinické výsledky“ bývá v medicíně obvykle značný rozdíl. U farmakogenomiky antidepresiv tuto vzdálenost ilustrují tři důležité studie posledních let.

První z nich je GUIDED z roku 2019, randomizovaná kontrolovaná studie s 1167 pacienty s rezistentní depresí. Polovina dostala léčbu vedenou komerčním panelovým testem GeneSight, druhá polovina běžnou péči. Když se po osmi týdnech měřilo zlepšení depresivních příznaků pomocí Hamiltonovy škály, rozdíl v primárním výstupu nebyl statisticky významný (27,2 % vs 24,4 %; p = 0,107). Sekundární ukazatele ale vyšly ve prospěch genetického testu: odpověď na léčbu 26,0 % vs 19,9 % (p = 0,013) a remise 15,3 % vs 10,1 % (p = 0,007). Právě rozpor mezi negativním primárním a pozitivními sekundárními výstupy vyvolal debatu o tom, jak silný důkaz to ve skutečnosti je.

Druhá velká studie, PRIME Care z roku 2022, byla provedena v systému amerických vojenských nemocnic u veteránů US Army. Zapojilo se téměř dva tisíce pacientů ve dvaadvaceti centrech. Ukázala dvě zajímavé věci. Za prvé: testování skutečně změnilo preskripční chování lékařů. Ve skupině s dostupným genetickým výsledkem bylo podstatně méně situací, kdy pacient dostal lék s „podstatnou“ genově-lékovou interakcí (asi 11 % proti 20 % v kontrolní skupině). Za druhé, tato změna se jen mírně promítla do remise depresivních příznaků (maximálně o pět procentních bodů ve dvanáctém týdnu, a ve 24. týdnu už rozdíl nebyl statisticky významný). Test tedy ovlivňuje to, co lékaři dělají; otázkou zůstává, jak moc to pacientům reálně pomáhá.

Třetí a pro Evropu nejdůležitější studií je PREPARE, publikovaná v Lancetu v roce 2023. Šlo o velkou implementační studii s dvanáctigenovým panelem u téměř sedmi tisíc pacientů v sedmi evropských zemích (Nizozemí, Španělsku, Itálii, Rakousku, Řecku, Slovinsku a Velké Británii). Studie měla podobu takzvané crossover cluster-randomizované studie, která se snažila co nejvíce přiblížit reálné klinické praxi. U pacientů, jejichž preskripce byla vedena genotypem, byl výskyt klinicky významných nežádoucích lékových reakcí o 30 % nižší než u pacientů v běžné péči. Na rozdíl od GUIDED a PRIME Care zde tedy byla zjištěna robustní, statisticky velmi přesvědčivá redukce nežádoucích účinků. Později se sice ukázalo, že studie měla řadu nedostatků. Nebyla například zaslepená, přibližně desetina pacientů vypadla ze sledování a kauzalitu nežádoucích účinků hodnotil nezaslepený posuzovatel. Nezávislá kontrola, kterou provedli editoři Lancetu v následném komentáři, ukázala jen mírnou shodu mezi hodnotiteli. Nejde tedy o důkaz tak tvrdý, jaký by si čtenář mohl přát, ale zároveň jde o dosud nejpřesvědčivější evropská data ve prospěch plošného genotypování.

Když tyto tři studie shrneme, vyjde z toho zřetelný obraz: farmakogenomické testování zásadně mění preskripci a pravděpodobně snižuje nežádoucí účinky; jeho dopad na samotnou účinnost léčby (například na dosažení remise deprese) je měřitelný jen omezeně a liší se případ od případu. Farmakogenomika nemá smysl jako plošné opatření pro celou populaci, ale má jasný smysl tam, kde už pacient s léčbou neúspěšně bojuje, má intoleranci, plánuje se dlouhodobá polymedikace, nebo je přítomen lék s úzkým terapeutickým rozpětím.

Když genetika zachraňuje životy: příklady z jiných oborů

Antidepresiva jsou vděčné učebnicové téma, ale skutečně dramatické případy farmakogenomiky leží mimo psychiatrii. Tam, kde neodhalená varianta v genomu znamená rozdíl mezi životem a smrtí pacienta.

Kodein je přírodní opiát (alkaloid opia) používaný k léčbě suchého, dráždivého kašle a středně silné bolesti. Sám o sobě bolest neutišuje, jelikož se v játrech musí přeměnit enzymem CYP2D6 na morfin, a právě ten působí analgeticky. U pomalého metabolizátora je tedy analgezie minimální. U ultrarychlého metabolizátora se ovšem kodein přeměňuje na morfin tak intenzivně, že koncentrace morfinu v krvi dosáhne toxických hodnot. V letech 2009 až 2013 bylo popsáno několik tragických případů u dětí, kterým byl kodein podán rutinně po operaci krčních mandlí, přičemž některé z nich následně zemřely na dechovou depresi. FDA následně zavedla tzv. black box warning (nejvyšší úroveň výstrahy pro léčivo v registru FDA, u léčiva existuje důkaz o závažném, potenciálně život ohrožujícím nežádoucím účinku) a posléze kontraindikaci pro pediatrii po tonzilektomii a adenoidektomii. Zmínku zaslouží i případ kojeného novorozence, který zemřel, protože jeho matka byla ultrarychlý metabolizátor a morfin procházel do mateřského mléka v nebezpečných koncentracích.

Dalším případem se závažným klinickým dopadem je antiretrovirotikum abakavir, používané v léčbě HIV, které u 5 až 10 % pacientů vyvolává těžkou hypersenzitivní reakci, jež při opakovaném podání může být smrtelná. Už v roce 2002 bylo popsáno, že je tato reakce téměř výhradně vázaná na přítomnost alely HLA-B*57:01. Prospektivní studie PREDICT-1 publikovaná v New England Journal of Medicine v roce 2008 ukázala, že pokud se před zahájením léčby provede genetický test, výskyt imunologicky potvrzených hypersenzitivních reakcí klesne z 2,7 % na nulu. Screening na HLA-B*57:01 je dnes mezinárodně přijatým standardem a bez něj se abakavir fakticky nepředepisuje.

Z onkologie jsou popsány případy negativních účinků tiopurinů u nositelů variant TPMT nebo NUDT15. Azathioprin, 6-merkaptopurin a thioguanin jsou léky používané u dětské akutní lymfoblastické leukemie, autoimunitních onemocnění nebo po transplantaci orgánů. U lidí s vrozeně nízkou aktivitou enzymu TPMT nebo příbuzného NUDT15 hrozí po běžné dávce fatální útlum kostní dřeně, kdy pacient může během několika týdnů zemřít na infekci, protože nemá bílé krvinky. CPIC doporučuje u homozygotních pomalých metabolizátorů (vrozeně zcela nefunkční enzym) snížit dávku o 80 až 90 %, nebo zvolit jiný lék; u mnohem častějších intermediárních metabolizátorů se doporučuje dávku redukovat přibližně o 20 až 70 % podle konkrétního léku a indikace. V dětské onkologii je testování TPMT už několik let zcela rutinní.

Fluoropyrimidiny (5-fluorouracil, capecitabin) jsou pilíř chemoterapie gastrointestinálních a dalších solidních nádorů. Přibližně 3 až 5 % evropské populace nese patogenní variantu v některém z klinicky relevantních míst genu DPYD, který kóduje lék degradující enzym DPD; kompletní deficit má jen 0,1 až 0,2 % populace. Pacienti s deficitem DPD mohou po běžné dávce zemřít na těžkou toxicitu v důsledku zvracení, průjmu, rozpadu sliznic a útlumu funkce kostní dřeně. Homozygoti s kompletním deficitem mají riziko úmrtí několik procent; heterozygoti riziko těžké toxicity nad padesát procent. Evropská léková agentura doporučuje od roku 2020 prospektivní testování buď genotypu DPYD, nebo fenotypu (měřením hladiny uracilu v plazmě) před zahájením léčby. Ve Francii a Belgii je závazné; v České republice se používá zatím jen ve vybraných onkologických centrech.

Warfarin je známý antikoagulant, u kterého může být rozdíl mezi účinnou a nežádoucí dávkou způsobující krvácivost mezi dvěma pacienty desetinásobný. Genotyp dvou genů (CYP2C9 a VKORC1) spolu s klinickými údaji (věk, hmotnost, souběžné léky) vysvětlí u pacientů evropského původu zhruba 40 až 50 % této variability; u jiných etnik obvykle méně. V éře přímých perorálních antikoagulancií (DOAC) se sice význam warfarinu postupně zmenšuje, ale tam, kde se stále používá, je genetická informace při hledání stabilní dávky užitečná.

Velikost problému: proč to vůbec řešíme

Nežádoucí lékové reakce (ADR, adverse drug reactions) nejsou okrajový zdravotnický problém. Systematický přehled publikovaný v časopise Drug Safety v roce 2015 uvádí, že přibližně 3,6 % všech hospitalizací v Evropě je přímo způsobeno nežádoucí lékovou reakcí a dalších zhruba deset procent hospitalizovaných pacientů takovou reakci zažije během pobytu v nemocnici. Odhady mortality v Evropské unii se pohybují mezi čtyřiceti tisíci a téměř dvěma sty tisíci úmrtí ročně. Šířka tohoto intervalu sama o sobě ukazuje, jak nespolehlivě se tyto věci odhadují. V americkém kontextu klasifikovala American Society of Pharmacovigilance v roce 2025 nežádoucí lékové události jako třetí nejčastější příčinu úmrtí, s odhadem čtvrt milionu úmrtí ročně. Metodicky je to číslo sporné, ale vyjadřuje to, o čem lékaři v nemocnicích vědí ze své klinické praxe: že jsou nežádoucí účinky léků velmi reálný a velmi rozšířený problém.

Jak jsme na tom v Česku

České zdravotnictví farmakogenomiku formálně uznává, ale v klinické praxi ji využívá spíše okrajově. Testování genů CYP2D6 a CYP2C19 je v České republice hrazeno z veřejného zdravotního pojištění, ale pouze tehdy, když vyšetření indikuje klinický genetik. To znamená, že většina běžných lékařů k němu reálně nemá přímý přístup, protože musí pacienta nejprve odeslat ke genetikovi, jenž vyšetření indikuje a hradí. Není to neschůdná cesta, ale v praxi vytváří bariéru, která vede k tomu, že se testování téměř nepoužívá tam, kde by mohlo pacientům pomoci nejvíc, a sice v ordinacích primární péče. Retrospektivní analýza ve Fakultní nemocnici Brno-Bohunice za období 1997 až 2019 ukázala, že nejvíc žádostí o farmakogenetické testování bylo podáno v první dekádě sledovaného období, převážně v rámci klinických studií vlivu CYP2D6 na účinnost a snášenlivost antidepresiv; počet žádanek pak soustavně klesal a v roce 2019 nepřišla ze strany psychiatrů ani jediná. Pro srovnání, analýza z amerického systému řízené péče popsala, že farmakogenetický test byl v prvním roce po stanovení diagnózy deprese proveden u méně než procenta pacientů; mezi těmi, kteří jím prošli, přitom asi šedesát procent dostalo do roka jiné antidepresivum než to, kterým začali.

Paralelně existuje trh komerčně nabízených panelů. Tyto testy si obvykle pacienti hradí sami, v cenách řádově tisíců až desítek tisíc korun. VZP ve svém oficiálním metodickém stanovisku k laboratorním genetickým vyšetřením upozorňuje, že většina těchto rozšířených panelů není hrazena plošně a indikaci musí provést klinický genetik na základě klinického vyšetření, tedy ne automaticky na přání pacienta.

Paradoxní situace českého prostředí spočívá v tom, že dostupnost špičkových sekvenačních technologií celogenomového nebo celoexomového sekvenování je v tuzemsku relativně vysoká (včetně komerčních laboratoří jako Sophgena), zatímco systematické využívání farmakogenomických dat v běžné preskripční praxi zaostává. Technologicky máme na co navázat, chybí zde spíš infrastruktura pro propojení výsledků se zdravotnickými informačními systémy a vzdělávání lékařů primární péče.

Co farmakogenomika (zatím) nedovede

Bylo by nezodpovědné skončit článek tím, že bych čtenáři nalhával představu, že genetický test vyřeší všechno. Farmakogenomika má jasné a reálné limity a je poctivější je pojmenovat.

I u nejlépe prostudovaných léků, jakým je warfarin, vysvětluje genotyp jen část variability účinku. Zbytek jde na vrub věku, funkce jater a ledvin, současně užívané medikace, diety, kouření, tělesné hmotnosti, epigenetických faktorů a samozřejmě adherence k léčbě. Genetika je jedna silná, ale nikoli jediná proměnná.

Další limit se jmenuje fenokonverze. Geneticky normální metabolizátor, který začne užívat silný inhibitor svého vlastního enzymu (a některá antidepresiva takovými inhibitory jsou, paroxetin například silně inhibuje CYP2D6), se najednou chová, jako by byl pomalým metabolizátorem. Jeho genotyp se samozřejmě nezměnil; změnilo se jeho chemické prostředí. Genetický test tuto situaci nedokáže předpovědět; je to práce klinického farmakologa.

Třetí limit je etnický. Převážná většina velkých farmakogenomických studií byla provedena na populacích evropského původu. Spektrum farmakogenomicky významných variant může být ale u afrických, asijských a domorodých populací výrazně odlišné, a proto přenos evropských doporučení do jiných etnických kontextů není vždy validní.

Čtvrtý limit je technický. Farmakogenomické testy mají svou pozitivní i negativní prediktivní hodnotu, které nejsou stoprocentní. Například genetický test genu DPYD zachytí zhruba dvacet až třicet procent časných těžkých toxicit 5-fluorouracilu, zatímco zbylé mají jiné příčiny, které nevidíme. Pozitivní test neznamená jistou toxicitu, negativní neznamená její vyloučení.

Nelze také pominout finanční rámec. Nákladová efektivita záleží na tom, kdo je testován a na co. Plošné testování celé populace má smysl jen tehdy, pokud testovaná varianta má vysokou prevalenci, významné klinické dopady a existuje alternativní léčebná strategie. U cíleného testování (u pacientů zahajujících chemoterapii, u rezistentní deprese, u vybraných kardiologických indikací) jsou data o nákladové efektivitě mnohem přesvědčivější.

Výhled do budoucna

Pokud se na vývoj v posledních desetiletích podíváme s odstupem, vynořují se tři trendy, které budou pravděpodobně definovat další desetiletí.

Prvním je preemptivní panelové testování integrované do elektronické dokumentace pacienta. Jakmile člověk jednou farmakogenomický profil má, tento profil platí doživotně (pomíjíme-li vliv epigenetiky). Vkládání výsledku do zdravotnického informačního systému a napojení na klinické rozhodovací systémy tak, aby se lékaři při každé nové preskripci automaticky zobrazila varovná nebo doporučující zpráva, je model, který se dnes v různé míře testuje v nizozemském, estonském i americkém zdravotnictví.

Druhým trendem je integrace s polygenními skóre. Klasická farmakogenomika pracuje s relativně mendelovskými variantami velkého efektu (např. CYP2D6, HLA-B*57:01). Polygenní skóre naproti tomu kombinují desítky až tisíce variant s malým individuálním efektem. Dnes se už testují polygenní prediktory odpovědi na antidepresiva, statiny nebo metformin. Jejich klinická validita je ale zatím předběžná; je to oblast, kde se očekává hodně, ale zatím není nic, o co by se dalo v ordinaci bez výhrad opřít.

Třetím trendem je přesun od cílených panelů k celogenomovému sekvenování. V okamžiku, kdy pacient podstoupí celogenomové sekvenování z jiného diagnostického důvodu, je farmakogenomická informace v podstatě vedlejším produktem bez dodatečných nákladů. Dosud jsme si kladli otázku, zda má smysl pacientovi farmakogenomický test indikovat. Budoucnost bude čím dál častěji klást otázku obrácenou: jak nejlépe interpretovat farmakogenomická data, která už stejně máme. V českém kontextu, kde se celogenomové sekvenování v klinice postupně prosazuje, je to otázka, kterou bude nutné řešit systémově, od laboratorních standardů interpretace přes strukturu zpráv pro lékaře až po vzdělávání praktiků.

Reálný krok, který by v české praxi mohl přinést největší okamžitý užitek, přitom není žádný technologický. Je jím integrace stávajících, již hrazených testů do běžných klinických algoritmů, zejména v psychiatrii, kardiologii a onkologii, a systematické vzdělávání lékařů prvního kontaktu. Jinak bude dál platit zkušenost, se kterou tento článek začíná: „Paroxetin mi prostě nesedl.“ Možná ne proto, že by byl špatným lékem. Možná proto, že byl dobrým lékem pro někoho jiného.

Literatura

1. American Society of Pharmacovigilance. Adverse drug events now the third leading cause of death (press release, 2025). prnewswire.com
2. Amstutz U, Henricks LM, Offer SM, et al. CPIC Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing. PMC9610761
3. Bousman CA, Stevenson JM, Ramsey LB, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4, and HTR2A Genotypes and Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressants. Clinical Pharmacology & Therapeutics (2023). PMID 37032427
4. Bouvy JC, De Bruin ML, Koopmanschap MA. Epidemiology of Adverse Drug Reactions in Europe: a Review of Recent Observational Studies. Drug Safety 38, 437 až 453 (2015). PMC4412588
5. Češková E, Šilhán P. Současnost a budoucnost farmakogenetického testování se zaměřením na farmakoterapii deprese. Psychiatrie pro praxi 25(2), 2024. psychiatriepropraxi.cz
6. Chung WH, Hung SI, Hong HS, et al. Medical genetics: a marker for Stevens Johnson syndrome. Nature 428, 486 (2004). nature.com
7. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC). Guidelines. cpicpgx.org
8. Komentář ke studii PREPARE, Lancet. thelancet.com
9. CPIC. Guideline for SSRI antidepressants: full PDF (2023). cpicpgx.org
10. Crews KR, Gaedigk A, Dunnenberger HM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for codeine therapy in the context of CYP2D6 genotype (NCBI Bookshelf). NBK100662
11. GHC Genetics. Jak může genetika pomoci pacientům s duševními chorobami (komentář k panelům typu Pharmagen). ghcgenetics.cz
12. Greden JF, Parikh SV, Rothschild AJ, et al. Impact of pharmacogenomics on clinical outcomes in major depressive disorder (GUIDED). Journal of Psychiatric Research 111, 59 až 67 (2019). PMID 30677646
13. Kalow W. Pharmacogenetics and pharmacogenomics: origin, status, and the hope for personalized medicine. The Pharmacogenomics Journal 6, 162 až 165 (2006). PMC2014592
14. Mahgoub A, Idle JR, Dring LG, Lancaster R, Smith RL. Polymorphic hydroxylation of debrisoquine in man. The Lancet 310 (8038), 584 až 586 (1977). PMID 71400
15. Mallal S, Phillips E, Carosi G, et al. HLA-B*5701 Screening for Hypersensitivity to Abacavir. New England Journal of Medicine 358, 568 až 579 (2008). PMID 18256392
16. McInnes G, Lavertu A, Sangkuhl K, et al. Pharmacogenetics at scale: an analysis of the UK Biobank. PMC7904867
17. Meyer UA. Pharmacogenetics: five decades of therapeutic lessons from genetic diversity. Nature Reviews Genetics 5, 669 až 676 (2004). PMID 15372089
18. Motulsky AG, Qi M. Pharmacogenetics, pharmacogenomics and ecogenetics. thieme-connect.com
19. Oslin DW, Lynch KG, Shih MC, et al. Effect of Pharmacogenomic Testing for Drug-Gene Interactions on Medication Selection and Remission of Symptoms in Major Depressive Disorder: The PRIME Care Randomized Clinical Trial. JAMA (2022). jamanetwork.com
20. Pirmohamed M. Pharmacogenomics: current status and future perspectives. frontiersin.org
21. Relling MV, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. CPIC Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018/2026 update. cpicpgx.org
22. Swen JJ, Nijenhuis M, de Boer A, et al. Pharmacogenetics: from bench to byte, an update of guidelines. DPWG. PMC8971318
23. Swen JJ, van der Wouden CH, Manson LE, et al. A 12-gene pharmacogenetic panel to prevent adverse drug reactions: an open-label, multicentre, controlled, cluster-randomised crossover implementation study (PREPARE). The Lancet 401, 347 až 356 (2023). thelancet.com
24. U.S. Food and Drug Administration. Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labeling. fda.gov
25. Všeobecná zdravotní pojišťovna ČR. Informace VZP ČR k indikaci a vykazování laboratorních genetických vyšetření (odbornost 816). vzp.cz