Velká část genetických variant spojených s nemocemi neovlivňuje riziko přímo, ale pouze prostřednictvím regulace malé skupiny klíčových genů, které se dosud špatně identifikovaly.
Nová práce autorů Salamone a kol., publikovaná v aktuálním vydání časopisu Cell, přináší nové informace relevantní pro obor klinické genomiky a výzkum komplexních polygenních onemocnění, konkrétně pro hledání nových terapeutických cílů u astmatu.
Jak metoda DANDELION funguje
Autoři vyvinuli metodu DANDELION, která kombinuje dva typy dat. Zaprvé trans-regulační vztahy mezi rizikovou variantou (nebo genem) a potenciálním zprostředkujícím genem, odhadnuté z dat RNA sekvenování. Zadruhé zátěžové testy z celoexomového sekvenování – sčítání vzácných variant v rámci jednoho genu v kohortě, aby se zjistilo, zda tento gen jako celek souvisí s daným onemocněním nebo znakem. Ty ukazují vztah mezi zprostředkujícím genem a samotným onemocněním.
Tímto přístupem se autoři snaží odhalit takzvané „disease-proximal genes“ (DPG), tedy geny, které přímo zprostředkovávají účinek vzdálenějších rizikových lokusů na samotné onemocnění.
Nejdůležitější výsledky studie
- U 27 krevních znaků se DPG identifikované metodou DANDELION ukázaly jako 5,3–21,7krát více obohacené o mendelovské geny krevních onemocnění než náhodně vybrané geny.
- U astmatu metoda odhalila 21 kandidátních DPG, z nichž většinu standardní zátěžové testy ani GWAS studie samy o sobě nezachytily.
- CRISPR screeningy v epiteliálních a T buňkách potvrdily, že ztráta enzymů SLC27A3 a SCD ovlivňuje klíčové buněčné projevy astmatu. U myšího modelu alergického astmatu ztráta Slc27a3 zmírnila zánět a remodelaci dýchacích cest, zatímco ztráta Scd1 zánět zhoršila.
Limity studie
Metoda byla zatím testována jen na evropské kohortě z UK Biobank a přenositelnost mezi populacemi nebyla ověřena. Autoři také upozorňují, že výběr tkáně pro odhad trans-regulačních efektů může výsledky ovlivnit.
Co z toho plyne
Výsledky naznačují, že takzvaná palmitoylace proteinů – dosud v souvislosti s astmatem téměř neprozkoumaný mechanismus – by mohla hrát roli v zánětlivých procesech dýchacích cest. Pokud se tento mechanismus potvrdí i v dalších studiích, otevírá se prostor pro hledání nových terapeutických cílů mimo klasické zánětlivé dráhy, které dosud ve výzkumu astmatu dominují. Dalšími kroky budou ověření metody u jiných onemocnění a populací a hlubší charakterizace role palmitoylace v lidských buňkách.
Zdroj:
Salamone a kol., Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.07.034
