Vzácné onemocnění spojené se aktivační mutací genu DNMT3A se ukázalo jako model, který propojuje epigenetické změny s reálnými projevy stárnutí zahrnující spektrum projevů od osteoporózy po poruchy krvetvorby.¨ 

Tým z Edinburské univerzity publikoval v aktuálním vydání Nature Genetics výsledky studie, která kombinuje klinická data od lidských pacientů s podrobnou analýzou myšího modelu, což jim umožnilo propojit popis nemoci u člověka s mechanistickým vysvětlením na buněčné úrovni a popsat syndrom Heyn–Sproul–Jackson (HESJAS) jako novou formu předčasného stárnutí (progerie). HESJAS vzniká díky mutacím v genu DNMT3A, které způsobují tzv. zisk funkce (gain-of-function), tedy situaci, kdy enzym pak nadměrně metyluje (chemicky „označkuje“) určité oblasti DNA, konkrétně do takzvané PWWP domény enzymu Polycomb, oblasti, která rozpoznává určité značky na histonech (bílkovinách, na které je DNA navinutá) a řídí, kam se metylace ukládá.  

Autoři vytvořili myší model nesoucí obdobnou mutaci (označovanou W326R) na stejném místě genu Dnmt3a, což jim umožnilo sledovat celoživotní vývoj onemocnění včetně přežití, což u lidí není možné a pro ověření, zda podobné jevy platí i v běžném stárnutí, autoři navíc znovu analyzovali již dříve publikovaná data celogenomové metylace u zdravých lidí ve věku od novorozence po stoletého člověka. Nakonec, autoři zkoumal deset pacientů s touto mutací i myší model se stejnou záměnou v genu DNMT3A a sledoval, jak hypermetylace ovlivňuje funkci dospělých kmenových buněk v kostní dřeni a střevě.  

Hlavní výsledky studie: 

Klinický obraz u lidí 

Sledovaní pacienti (medián věku 11 let) měli soubor příznaků, které jinak vídáme u mnohem starších lidí – padání vlasů od raného dětství, těžkou osteoporózu s frakturami bez úrazu, úbytek podkožního tuku s přesunem tuku do centrální části těla a sníženou hladinu bílých krvinek. U šesti z deseti byla patrná výrazná lymfopenie, v nejtěžším případě dokonce těžká kombinovaná imunodeficience vyžadující transplantaci kostní dřeně. U čtyř pacientů se objevila lipodystrofie (ztráta tukové tkáně) doprovázená u jednoho z nich i inzulinovou rezistencí a poruchou jaterních testů. 

Myší model kopíruje lidské onemocnění 

Myši s mutací Dnmt3a měly medián přežití 12,8 měsíce oproti 26–29 měsícům u zdravých zvířat. Vykazovaly úbytek trámčité kosti, ztukovatění jater a hnědé tukové tkáně, tedy typický obraz metabolického stárnutí. V krvi byl patrný posun tvorby krvinek směrem k myeloidní linii na úkor lymfocytů, podobně jako u lidí  

Kde přesně dochází k poruše kmenových buněk  

Zajímavé je, že samotný počet krvetvorných kmenových buněk v kostní dřeni myší zůstal nezměněn. Problém nebyl v úbytku buněk, ale v jejich funkci. Při transplantaci takové buňky selhávaly v obnově krvetvorby a jejich potomstvo bylo silně vychýlené směrem k myeloidní linii. Stejný vzorec platil i pro střevní kmenové buňky, které po poškození tvořily méně a menší organoidy a hůře regenerovaly poškozenou tkáň in vivo.  

Mechanismus na úrovni DNA 

Přesné mapování metylace sekvenováním (EM-seq) ukázalo, že u mutovaných kmenových buněk stoupla průměrná metylace v postižených oblastech z 9,7% na 49,9%, přičemž tyto oblasti byly více než 85krát častěji spojené s Polycomb regulovanými úseky, než by odpovídalo náhodě. Mezi zasaženými geny byly především transkripční faktory řídící osud buňky, tedy geny rozhodující, zda se z kmenové buňky stane například lymfocyt nebo myeloidní buňka. Jednobuněčné sekvenování ukázalo, že se nemění to, jaké typy buněk vznikají, ale rychlost a plynulost přechodu mezi jednotlivými vývojovými stádii se zpomaluje.  

Propojení s běžným stárnutím 

Když autoři porovnali místa hypermetylovaná u syndromu HESJAS s daty od zdravých lidí různého věku, zjistili, že přes 90% míst, která s věkem přirozeně přibývají na metylaci, leží právě v Polycomb regulovaných oblastech – tedy ve stejných místech, která jsou postižená u tohoto vzácného onemocnění. Míra metylace na těchto místech dokonce korelovala s chronologickým věkem srovnatelně dobře jako známé "epigenetické hodiny" používané k odhadu biologického věku.  

Je třeba poznamenat, že řada zjištění platí zatím jen pro krvetvorbu a střevo, a že se jedná o vzácnou monogenní poruchu. Zůstává otázkou, do jaké míry lze závěry zobecnit na běžné, mnohem pomalejší stárnutí bez konkrétní mutace. 

Studie I tak nabízí důkaz, že hromadění metylace DNA v konkrétních regulačních oblastech může být přímou příčinou, nikoliv jen průvodním jevem, poklesu funkce dospělých kmenových buněk. Prakticky to otevírá otázku, zda by cílené odstranění metylace na těchto místech mohlo v budoucnu sloužit jako terapeutický přístup ke zpomalení tkáňového stárnutí, byť to bude vyžadovat mnohem širší ověření mimo tento konkrétní genetický model. 

Zdroje:
DOI: 10.1038/s41588-026-02633-8 

Sarni D et al. Progeria syndrome links DNA hypermethylation to age-related pathology. Nat Genet. 2026