Většina dosavadních asociačních studií genetických predispozic a krevních metabolitů v plasmě byla založena na omezených datech z microarray platforem, nebo exomového sekvenování (= “četla” jen běžné a snadno dostupné části genomu), takže vzácné varianty zůstávaly skryté a část dědičnosti se ztrácela. 

To je důležité pro výzkum prevence i pro hledání nových léčiv, protože právě krevní metabolity propojují genetickou výbavu člověka s jeho zdravím. V nové práci Wanga a kol. z Fudan University v Šanghaji, publikované v aktuálním vydání Nature Communications, autoři spojili sekvenování celého genomu (WGS, tedy přečtení kompletní genetické informace včetně oblastí mimo geny) s rozborem 313 ukazatelů z krevní plazmy u téměř 199 tisíc lidí z britské databáze UK Biobank. Šlo převážně o tuky, lipoproteiny, mastné kyseliny, aminokyseliny a ketolátky měřené metodou nukleární magnetické rezonance. Vedle běžných variant cíleně hledali i ty vzácné, které starší studie založené na čipových technologiích většinou nemohly detekovat.  

Zásadní výstupy ze studie 

• Bylo identifikováno více než 36 tisíc nezávislých genetických signálů, z nichž zhruba pětina (22 %) byla zcela nová a v dřívějších studiích nepopsaná. Drtivá většina těchto signálů přitom ležela mimo samotné geny, v takzvaných nekódujících oblastech, které dlouho zůstávaly stranou pozornosti. 

• Dědivost metabolitů (poměr, který říká, jakou část rozdílů v nějakém znaku mezi lidmi lze vysvětlit jejich genetickou výbavou na rozdíl od vlivů prostředí, jídla, životního stylu) vyšla v mediánu na 0,31, tedy téměř trojnásobek oproti starším čipovým metodám (0,11 na stejném vzorku). Tento nárůst šel hlavně na vrub vzácných variant, jejichž průměrný příspěvek k dědivosti byl zhruba dvojnásobný oproti běžným variantám. Jinými slovy, právě vzácné varianty vysvětlují velkou část toho, proč se hladiny metabolitů mezi lidmi liší. 

• Propojení s genetikou nemocí ukázalo 245 možných příčinných vazeb (třeba mezi omega-3 mastnými kyselinami a nižším rizikem žlučových kamenů) a 410 možných cílů pro budoucí léčiva. 

Nejzajímavější částí studie jsou pravděpodobně konkrétní vztahy mezi variantami a biochemií. Studie pěkně ukazuje, že tytéž geny, které ve vzácné a závažné podobě způsobují vrozené poruchy metabolismu, mohou v mírnější podobě jen jemně posouvat hladiny metabolitů u jinak zdravých lidí. Mezi 680 zasaženými geny našli autoři 108 genů spojených s vrozenými poruchami metabolismu, což je výrazně víc, než by odpovídalo náhodě. 

Názorný je gen SLC13A5, který kóduje transportér citrátu. Ve své nejtěžší podobě (bialelická mutace) způsobuje vzácnou dětskou epileptickou encefalopatii s postižením zubní skloviny. Autoři u tohoto genu popsali dvě nové varianty ovlivňující hladinu citrátu v krvi - častou variantu s velmi malým účinkem a vzácnou variantu, která hladinu citrátu posouvá mnohonásobně silněji. U nosičů přitom nenašli příznaky onemocnění. Krásně to ilustruje plynulý přechod od těžké nemoci přes mírné odchylky až po pouhé kolísání v rámci normy. 

Mezi cíli pro léčiva vyčníval gen PCSK9, dlouho známý cíl léků na poruchy tuků, který se zde pojil hned se 40 metabolickými ukazateli a 17 nemocemi. Část nalezených cílů odpovídá už zavedeným lékům (například PCSK9 nebo APOC3 u poruch tuků), u jiných genů studie naznačuje možnost využít existující léky pro nové účely. 

Je potřeba zmínit, že většinu účastníků tvořili lidé evropského původu a část vzorků nebyla odebrána nalačno. Měření navíc zachytí méně metabolitů než hmotnostní spektrometrie a data jsou jen průřezová, takže vývoj hladin v čase nezachytí. 

Tahle práce naznačuje, že čtení celého genomu může odkrýt souvislosti, které běžnější přístupy minou, a že hranice mezi vzácnou nemocí a běžnou biochemickou odchylkou je plynulejší, než se zdá. V praxi z toho dnes těží hlavně výzkum mechanismů nemocí a hledání nových léčiv. K širšímu klinickému využití bude potřeba ověřit zjištění na rozmanitějších populacích a doplnit data sledovaná v čase. 

Zdroj:
DOI: 10.1038/s41467-026-74781-8