Trans-regulační mapování genů odhaluje nové cíle v patogenezi astmatu 

Většina variant z asociačních studií neovlivňuje riziko nemoci přímo, ale přes malou skupinu genů, které se dosud daly identifikovat jen obtížně.

Pro klinickou genomiku a hledání léčebných cílů u polygenních nemocí je proto zajímavé, když se objeví metoda, která tyto centrální geny umí vytipovat. Isabella Salamoneová a kol. z Chicagské univerzity ji popsali v aktuálním vydání časopisu Cell.

Jejich nástroj DANDELION spojuje dva typy informací: trans-regulační vazby mezi rizikovou variantou a vzdálenějším genem, odečtené z expresních dat v tkáních relevantních pro danou nemoc, a zátěžové testy z celoexomového sekvenování v UK Biobank, tedy sčítání vzácných variant v rámci jednoho genu u více než 500 tisíc účastníků. Výstupem jsou „disease-proximal genes“ (DPG), geny stojící mezi vzdálenými riziky a samotnou nemocí.

Nejdůležitější výsledky studie

• U 27 krevních znaků se DPG identifikované metodou DANDELION ukázaly jako 5,3 až 21,7krát více obohacené o mendelovské geny krevních onemocnění než náhodně vybrané geny.
• U astmatu metoda odhalila 21 kandidátních DPG, z nichž většinu standardní zátěžové testy ani GWAS studie samy o sobě nezachytily.
• CRISPR screeningy v epiteliálních a T buňkách potvrdily, že ztráta enzymů SLC27A3 a SCD ovlivňuje klíčové buněčné projevy astmatu, přičemž u myšího modelu alergického astmatu ztráta Slc27a3 zmírnila zánět a remodelaci dýchacích cest, zatímco ztráta Scd1 zánět zhoršila.

Limity studie

Limitem studie je, že metoda byla testována jen na evropské kohortě z UK Biobank a přenositelnost mezi populacemi zatím nebyla ověřena. Autoři také upozorňují, že výběr tkáně pro odhad trans-regulačních efektů může výsledky ovlivnit.

Závěr

Výsledky studie naznačují, že takzvaná palmitoylace proteinů (dosud v souvislosti s astmatem téměř neprozkoumaný mechanismus) by mohla hrát roli v zánětlivých procesech dýchacích cest. Pokud se tento mechanismus potvrdí i v dalších studiích, otevírá se prostor pro hledání nových terapeutických cílů mimo klasické dráhy zánětu, dosud dominující ve výzkumu astmatu. Další kroky budou zahrnovat ověření metody u jiných onemocnění a populací a hlubší charakterizaci role palmitoylace v lidských buňkách.

Zdroj

Salamone I, et al. Cell. 2026. DOI: 10.1016/j.cell.2026.07.034